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資料來源:
http://www.nsc.gov.tw/_newfiles/popular_science_print.asp?add_year=2005&popsc_aid=53



佛萊明──青黴素的發現者
 
作者:鍾金湯 / 美國曼菲斯大學生物學系、劉仲康 / 中山大學生物科學系
 
青黴菌,Penicillium notatum
家世與幼年生活

亞歷山大‧佛萊明(Alexander Fleming, 1881-1955,以下簡稱佛萊明)於 1881 年 8 月 6 日出生在蘇格蘭愛沙爾附近的洛區菲爾村,祖上於 1773 年定居在這裡,以農為業。他的父親修‧佛萊明與首任妻子育有四位子女,但妻子不幸早逝。老佛萊明 60 歲時又再娶葛瑞斯‧摩頓為妻。葛瑞斯婚後也育有四位子女,長女葛瑞斯、長子約翰、次子亞歷山大和幼子羅勃,其中排行第三的亞歷山大就是本文的主角。

葛瑞斯夫人對老佛萊明前妻所生的子女視如己出,盡心照顧,一家和樂融融,只是家境清寒,偏僻的鄉村生活乏善可陳。年幼的佛萊明在鄉間長大,經常奔 跑於丘陵沼澤間,與大自然親近,因此養成了敏銳觀察的習慣。他從小就需要協助家事與分擔農場上的工作,例如剪羊毛等工作。七歲時,他的父親過世了,一家九 口的生活重擔便落在母親身上,其生活環境的艱困可想而知。

佛萊明在 5 ~ 10 歲時,到離家有一英里路程的一所很簡陋的學校讀書,全校只有一班,也只有一位老師。10 歲時,他的母親送他到附近小城中一所名叫杜佛的學校就讀,離家有四英里遠。他每天走路上下學,從不缺課。天氣寒冷時,母親給他一個烤熱的馬鈴薯,以便取暖 並做為中餐。天氣晴朗時,他打赤腳上學,下雨時,則肩負一雙鞋子,以便到學校後替換。

兩年後,他又進入基爾馬諾克學院就讀。這個學校離家有 12 英里,他每日必須步行六英里到附近的火車站搭火車上學。從這裡可以了解他的求學過程是相當辛苦的,因此養成堅忍不拔、刻苦奮鬥的精神。

佛萊明不但天資聰穎,而且勤奮向學,因此經常名列前茅,獲得無數的獎狀、獎牌與獎金。在基爾馬諾克學院,他選修了無機化學、地文學、磁場學、電 學、熱學、光學、聲學與生理學,奠下扎實的學問基礎。他有著驚人的記憶力和智力,也有著蘇格蘭人重視教育努力向學的傳統,個性則是沈默寡言但善於觀察。 13 歲時,他與哥哥約翰到倫敦去依附當醫生同父異母的大哥湯瑪斯,不久弟弟羅勃也前來,老家只剩下母親與姊姊。

在倫敦,佛萊明先進入一所工藝學院就讀兩年,畢業後在一家船運公司擔任運務員的工作。他工作認真,表現良好,但是並不喜歡這個工作。然而為了謀生,也只好在這職位上庸庸碌碌地度過了四年無聊的時光。

在這期間,他還加入了倫敦的蘇格蘭軍團,想藉參加波爾戰爭(Boer War,英國與波爾人爭奪南非金礦引發的戰爭)的機會到國外增長見識,由於戰事很快就結束,他沒有得到參戰的機會,因為他在訓練期間學到優異的射擊技術, 常常在各種競賽中為自己的團隊贏得榮譽,而且他也喜歡軍官的頭銜,因此一直隸屬於這個軍團,直到 1914 年才完全退下來。

在聖瑪莉醫學院求學

1901 年,佛萊明的舅舅去世,留給他一筆遺產,在兄長湯瑪斯的鼓勵下,他決定利用這筆錢學醫。他參加了倫敦大學聖瑪莉醫學院的入學考試,結果以第一名獲准入學。 在醫學院求學期間,佛萊明幾乎每科考試都是第一名,尤其對解剖學特別感興趣,很快便成為解剖學教授的助理。他對學問的追求有旺盛的企圖心,因此獎牌、獎金 總是圍繞著他,而他在實驗室中也充分發揮敏銳觀察事物的特質,不知不覺間已成為一位訓練有素的科學家了。

佛萊明是一位個性內向的人,不善交友,他為克服個性內向的問題,雖然課業繁忙,仍設法加入許多社團,如戲劇社、辯論社、射擊隊、水球隊和醫學社等。他的個子不高,在戲劇表演時常扮作女生,有一次扮演一位法國蕩婦,還演得維妙維肖。

1906 年,他結識了一位在他生命中非常重要的人物——阿姆洛斯‧萊特爵士(Sir Almroth Wright, 1861-1947)。萊特爵士是疫苗治療學方面的前輩學者、醫生,也是聖瑪莉醫院的董事,是位位高權重的長者。他們相識相知,互相提攜 40 年,直到萊特去世為止。

佛萊明進入了由萊特爵士主持的預防接種系工作,年薪 100 英鎊。這個系裡有一間實驗室,裝備了一些簡單的實驗設備,如培養箱、滅菌釜、顯微鏡和一些培養皿與試管等;有八、九位醫學院畢業生及一些訪問醫生在這工 作。就是在這間實驗室裡,佛萊明完成了許多重要的實驗與發現。

1906 年,佛萊明考取了醫學院聯合委員會的學位,1908 年取得醫學士資格,並以一篇〈急性細菌性感染〉的論文,榮獲倫敦大學的金質獎章與聖瑪莉醫院頒發的獎牌。這時他進入了外科病房,成為一位外科手術房的醫 生。1909 年,佛萊明通過了英國皇家外科學會的考試,成為外科學會的正式會員。但是畢其一生,他專心於實驗室的研究工作,並未以外科為專業。

展開研究生涯

萊特爵士提倡以免疫法治療疾病,曾發現噬菌素。佛萊明進入萊特的實驗室後,繼續研究噬菌素,他的第一篇論文便是有關噬菌素指標的觀察。但是隨後他也發現,以疫苗來治療疾病未必可靠。

他懷疑已被病菌感染的病人,再把疫苗(那時所用的疫苗是殺死的細菌)注射到血液中,會有什麼效果?他以自身做實驗,把殺死的葡萄球菌從靜脈注入體 內,他感到噁心、頭痛與發燒。因此他的結論是,從靜脈注射疫苗的副作用很大,而且沒有顯著的免疫效果。他還是首先使用埃立希(Paul Ehrlich, 1854-1915)發明的洒爾佛散(Salvarsan,即著名的 606)臨床治療梅毒的醫生,他發明了一套治療工具,可以同時治療四位病人。他擁有許多的病人,因此還被暱稱為「606 大兵」呢!

1914 年,第一次世界大戰爆發。佛萊明以中尉的軍階加入英國陸軍醫療隊,被派往法國的波隆納,隸屬萊特爵士(官階是上校)指揮。在那裡他看到了許多慘不忍睹的傷 口感染,他從病患傷口分離、培養與鑑定了常見的感染細菌,並發現衣服是主要的感染來源,他綜合了這些發現與研究成果,寫成兩篇論文發表。直到 1919 年,他才以中尉的軍階退伍下來,並立刻回到聖瑪莉醫院從事抗菌方面的研究,這時他已下定決心,要尋找一種有效的治療藥物來醫治人類的細菌性感染疾病。

佛萊明有著非常敏銳的觀察力,同時又勤奮工作,因此很快便有了重要的發現。1921 年的 3 月 16 日,他從自己的鼻涕中發現一種可以溶解細菌的物質,並把它命名為「溶菌酶」。透過與同事的合作,他們陸續發現血漿、白血球、眼淚、唾液、牛乳、蛋白等物質 中都含有這種溶菌酶,同時也證明它是一種酵素。溶菌酶不僅具有殺菌力,對細胞學與其他生物學方面的研究也是一個很好的工具。由於他的研究成果豐碩,萊特爵 士於 1922 年提名他為英國皇家學會的會員,可惜並沒有當選。

之後,佛萊明開始研究消毒藥水的殺菌力。他測試了當時醫生常使用的二十餘種消毒水,發現許多效果並不好,尤其是在低濃度時,不僅不能殺菌,反而是傳染病菌的媒介。

發現青黴素

1928 年秋,有一天佛萊明在實驗室裡注意到,一個放置多天準備丟棄的細菌培養基被一種綠色的黴菌污染了,在黴菌菌落的四周並沒有任何細菌生長,形成一個明顯的生 長抑制圈。心思敏銳的佛萊明立刻聯想到,會不會是這種綠色黴菌產生一種殺菌的物質?於是他把這種黴菌(後來命名為青黴菌,學名:Penicillium notatum)純化分離出來加以培養,並發現培養後的黴汁中含有一種可以殺死細菌的物質,他把這種殺菌物質稱為「青黴素」(penicillin,也稱為盤尼西林)。

青黴素對動物沒有毒性,具有做為治療細菌感染藥物的潛力。他悉心研究其殺菌力,測試各種病原菌的感受性,發現有些細菌對其非常敏感(革蘭氏陽性細 菌),但也有一些較不敏感(革蘭氏陰性細菌)。他曾嘗試把青黴素純化出來,但是因為化學基礎不夠,沒有成功。他於 1929 年把這些發現發表在《英國實驗病理學期刊》上,遺憾的是,這項重大的發現並沒有引起當時醫學界太大的重視。可是佛萊明深具信心,他認為青黴素終有一天會成 為人類治療細菌感染的重要藥物。

1935 年,德國科學家杜馬克(Gerhard Domagk, 1895-1964)發現一種稱為「百浪多息」(prontosil)的磺胺劑具有很好的殺菌效果,醫學界一時都爭相研究這種新發明的磺胺藥物。佛萊明也 對磺胺藥物做了一些殺菌的研究,做為後續研究青黴素的參考。

到了 1939 年,一位來自澳洲並在英國牛津大學任教的生化教授霍華‧佛羅理(Howard Florey, 1898-1968)和他實驗室內一位來自德國的生化博士恩內斯特‧錢恩(Ernst B. Chain, 1906-1979,曾在 1937 年成功地純化了佛萊明先前發現的溶菌酶),想開發一種可以治療細菌感染的藥物。他們閱讀了將近 200 篇的文獻與論文,發現青黴素似乎很有潛力做為人類治療用的藥物。於是便與佛萊明聯絡,而佛萊明也立刻把他保存的青黴菌菌株交給佛羅理進行研究。

佛羅理與錢恩共同帶領一群研究人員,展開對青黴素的研究。他們希望能對青黴素的藥理作用有所了解,然後再大量生產與純化,以便進行人體臨床實驗。 佛羅理主要負責青黴素的生物實驗,錢恩則專注在青黴素的化學分析與純化上。為了生產足夠動物實驗用的青黴素,他們實驗室內堆滿了培養青黴菌的培養盤,然後 再從大量的黴汁中把青黴素純化出來。這時正是第二次世界大戰歐洲戰場吃緊之際,英國一般民眾正忙著挖掘防空洞躲避德國空襲,然而這批研究人員卻埋首實驗 室,整天專注於青黴素的研發。

1940 年 5 月 25 日(英法聯軍敦克爾克大撤退的前一天),佛羅理用感染了致命性鏈球菌的小白鼠做實驗,發現注射青黴素的的小鼠仍健康如昔,而未注射青黴素小鼠則全部死亡 了。他用動物重覆進行這項實驗多次,以便找出最適當的治療劑量,直到七月才完成所有的工作。這份研究報告發表於同年 8 月 24 日醫學界著名的《刺絡針》期刊上。

展開人體臨床實驗

1941 年 2 月 12 日,一位 43 歲的倫敦警察亞伯特‧亞歷山大因為刮鬍子不慎刮傷臉部而引發一種「玫瑰叢瘡」的細菌感染,他的臉部腫脹,體溫高達攝氏 40.5 度,奄奄一息地躺在醫院病床上,眼看就快不行了。之前,他的醫生也曾嘗試用磺胺藥物進行治療,但是顯然沒有效果。

這天,佛羅理小心地把他剛自實驗室純化出來的青黴素注射到這位警察體內,連續五天注射治療後,病情有了顯著的好轉。可惜最後所有的青黴素都已經用 完了,亞伯特終因病情惡化,不幸於 3 月 15 日去世。這次失敗的經驗使佛羅理了解到,並不是青黴素的功效不好,而是必須準備足夠的劑量才足以對抗細菌感染。

青黴素的第二次人體臨床實驗,是針對一名 15 歲罹患壞疽而瀕臨死亡的男孩。這一次因為準備了充足的青黴素,男孩終於痊癒出院,接下來又有六位病人,也相繼從死亡邊緣被拯救回來。1942 年 8 月,佛萊明在聖瑪莉醫院也親自體驗到他所發現的青黴素的神奇威力,他從佛羅理那兒獲得一批純化的青黴素,用來治療一位因細菌感染而陷入昏迷的病人,遵照佛 羅理先前的經驗,小心控制劑量,一個月後病人終於完全康復出院了。青黴素的神奇功效,也逐漸傳開來。

就在佛羅理致力於青黴素的藥理研究與人體臨床實驗之際,錢恩則忙於從青黴菌的黴汁中純化青黴素,以及與其他團隊合作設法定出青黴素的化學結構。錢 恩對於青黴素的純化有非常重要的貢獻,他本來打算把其中的一些關鍵技術申請專利,但是卻遭到英國皇家學會會長亨利‧戴爾爵士(Sir Henry Dale)以及醫學研究委員會祕書長愛德華‧梅爾蘭畢爵士(Sir Edward Mellanby)的反對。因為他們認為青黴素的發現應該是屬於全人類的福利,申請專利是不道德的。

然而諷刺的是,在二次大戰之後,英國人卻發現當他們要生產青黴素時,反而要付出專利權利金給美國的藥廠。錢恩時常公開掛在嘴上的一句話:「我早就告訴你們了吧!」對英國人而言,有如在傷口上抹鹽,簡直就痛到心裡但卻也莫可奈何。

青黴素的研發與生產

若要使青黴素成為一個普遍的藥物,必須能以廉價的方式大量生產。但是佛羅理實驗室辛苦工作一個月所生產的青黴素,卻僅能供一個病人治療用,因此如 何大量生產青黴素便成為關鍵。由於英國正處於戰爭狀態,而英國的藥廠也沒有興趣在這時候生產青黴素,佛羅理於是轉向美國尋求合作夥伴來研究與生產青黴素。

1941 年 7 月,佛羅理率同另一位研究人員諾曼‧西特利抵達紐約,會見了美國農業部部長查理士‧湯姆(Charles Thom,也是當時美國細菌學會的會長)。之後又到美國農業部位於伊利諾州皮若亞鎮的工作站,會見了工作站主任奧維爾‧梅(Orville May),把他們從英國帶來的青黴菌菌株交給了梅,並冀望美國的研究人員能研發出大量生產青黴素的技術。

這時正值第二次世界大戰期間,戰場上對於治療軍人傷口感染的藥物需求非常殷切,因此美國決定全力投入青黴素的研發與生產。佛羅理立刻返回英國,而西特利則留下來把他所知的一切與經驗傳授給美國團隊。

美國的研究團隊非常有效率,他們首先設計合適的培養液,大量培養青黴菌。他們發現生產玉米粉所產生的廢水中含有高量的碳水化合物與蛋白質,不但可 以用來培養青黴菌,而且所產生的青黴素竟可以提高十倍之多(由原先的每毫升僅含四單位提升到 40 單位)。另一方面,為求能更有效率地培養黴菌,原先以淺盤生產的方式也必須改以發酵槽的浸液方式生產。

但問題是,佛萊明發現的青黴菌只能浮在液面上生長,因此必須篩選可在浸液中生長的菌株。於是他們從各處採取發霉的樣品,並篩選了上千株的青黴菌, 結果在一處菜市場取得的一個發霉的哈密瓜上,篩出一株不但可以在浸液中生長而且還能大量分泌青黴素的菌株,其青黴素產量可達每毫升 250 單位。而發現這株黴菌的瑪莉‧杭特(Mary Hunt)女士,還被人們暱稱為「發霉的瑪莉」(Moldy Mary)呢!

另外,威斯康辛大學的研究人員則利用紫外光照射菌株使它產生突變,進行菌種的改良與篩選,結果使其產量先提升到 900 單位,不久又提升到 2,500 單位。這時許多研究團隊也紛紛加入菌種改良的計畫,例如史丹佛大學、明尼蘇達大學、以及冷泉港的卡內基研究院等,沒花多少時間,竟把這株爛哈密瓜上採到的 青黴菌提升到每毫升可以生產五萬單位的青黴素,是原先佛萊明菌株的一萬多倍!

同時,美國有將近 21 家藥廠參與青黴素的生產研究,包括亞培、立達、默克、輝瑞、施貴寶等知名廠商。大家同心協力,終於克服萬難,在第二次世界大戰的末期(1944 年)使青黴素得以商業化生產,成為人類有史以來第一個商業化成功的抗生素,也開啟了人類醫療史上的新紀元。

榮耀與居家生活

由於青黴素的強大功效在戰場上挽救了無數的軍人生命,發現者佛萊明的聲望與日俱升。1943 年,佛萊明膺選為英國皇家學會的會員(還記得他在 1922 年首度被提名而未當選嗎?)。1944 年他被冊封為爵士,並獲頒皇家醫學會的金質獎章,同年還榮登《時代雜誌》的封面人物。

1945 年,佛萊明與佛羅理、錢恩更同獲諾貝爾醫學生理獎,而世界各國也紛紛頒給他各種榮譽獎章與頭銜。1945 年,他還當選為甫成立的英國微生物學會主席。美國許多生產青黴素的藥廠,也組成了一個「佛萊明基金會」,把基金會募集到的錢匯寄到英國的聖瑪莉醫院,供佛 萊明繼續進行實驗。

1945 年 8 月,佛萊明應邀訪問美國,他參觀了許多美國的醫院和實驗室,美國總統羅斯福也接見了他。人們爭相訪問這位鼎鼎大名卻又有點神祕的人物,記者想挖掘他的個人 資料與家庭生活,但並無所獲,只報導他長得不高、很結實、金髮、藍眼、天庭飽滿、笑容甜蜜。在一個會場中,介紹他是已婚的,而佛萊明也幽默地當眾宣布他已 結婚,但,夫人是誰卻隻字不提。

其實佛萊明是有一個美滿的家庭的。他於 1915 年 12 月 23 日與莎拉‧麥伊洛小姐結婚,莎拉是一位愛爾蘭農夫的女兒,經營一所私人療養院。她與佛萊明的個性完全不同,她健談、外向,佛萊明則沈默內向,據說還是莎拉 主動向佛萊明求婚的。婚後,佛萊明的母親搬來與他們同住。有一陣子,佛萊明的母親生病,莎拉的姊姊伊莉莎白過來幫忙照料,因而與佛萊明的哥哥約翰相識,並 相戀結婚,所以兩家人有著雙重婚姻的關係。

莎拉婚後放棄了療養院的工作,專心持家。他們買了一棟房子,取名叫杜恩,那是一棟喬治亞式的建築物,有紅色的屋瓦,三間客廳,六間臥房,構造相當精美。屋外還有一個三英畝的花園,俯望著拉克河。莎拉在花園中種植了許多花木,後來還建了網球場和槌球場。

佛萊明與眾兄弟姊妹一直保持親密的關係,聖誕節時,家中聚滿了親友。佛萊明夫婦喜愛與朋友交往,莎拉專心經營這個家,佛萊明則把家做為放鬆休閒的地方。佛萊明喜歡划船、釣魚、游泳,有時候還會在夜間到文化區俱樂部打撞球。他們在這個家度過許多美好的時光。

1924 年的 3 月 17 日,他們生了一個兒子,取名羅勃,長大後也成為一位醫生。1928 年,佛萊明的母親去世。次年,他的哥哥約翰也不幸意外感染風寒而去世。莎拉則在 1947 年去世。莎拉的去世給佛萊明極大的打擊,他變得非常沮喪而更加沈默,也更沈湎在實驗室中。經過一陣子的心情掙扎,佛萊明終於從喪妻之痛中振作起來。

1951 年,他被選為愛丁堡大學的校長。這時候有一位從希臘來的女醫師阿美拉‧蔻蘇芮絲‧佛瑞卡到他的實驗室學習,由於她也終日埋首在實驗室裡,與佛萊明長時間相 處,兩人竟譜出戀曲。他們於 1952 年結婚,婚後佛萊明精神煥發,與先前判若兩人。可惜好景不常,1955 年春,佛萊明受到風寒,他不以為意而未就醫與吃藥。不幸在 3 月 11 日早上開門後,感到一陣暈眩,未及走回臥室便因心肌梗塞而逝世,享年 74 歲。遺體葬在聖彼得教堂,留給世人無限的哀思。

結語

青黴素是人類使用的第一個抗生素,它澈底改變了我們的醫療方式,使人類的健康獲得保障,延長平均壽命。而抗生素的發明,也象徵著人類歷史上一個新紀元的到來。

青黴素的發現者——佛萊明,是一位謙遜又溫文儒雅的君子,雖然榮耀冠冕集於一身,但是他仍然每日勤奮工作,生活儉樸。他有著蘇格蘭人帶些狡黠的幽 默,以及對人類健康深刻關切的憐憫情懷。他一共發表了一百多篇的論文,不少是綜論性的論文,也有些是傳記性的紀念文。而他最好的論文是被邀請演講的講稿, 由這也可知道他處世的認真嚴謹與對聽眾的尊重。

有關佛萊明的論文、手稿、信箋、筆記,至今仍存放在萊特—佛萊明研究所裡。當我們回顧佛萊明的一生,應該特別對他那堅忍不拔努力工作的態度,以及 有遠見而謙沖的胸懷,有所感佩而特別懷念吧!而他那觀察入微、仔細求證的科學精神,也正是他能成為一位偉大科學家的重要因素。當初有誰會想到到一個醜陋的 污染綠色黴菌,會是救人生命的神奇藥物的來源呢?佛萊明的生命傳奇給我們上了美好的一課,值得我們學習。
 
資料來源:《科學發展》2005年5月,389期,40~47頁
 

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