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抗體水晶球 疾病新指標
風濕性關節炎、紅斑性狼瘡的患者,在發病前數年,體內便出現了針對自身組織的抗體。偵測這些抗體,將能提醒病患及早採取預防措施。

撰文 諾特金斯(Abner Louis Notkins)
翻譯 涂可欣



  某 天,有位中年婦女(姑且稱她為「安妮」)給自己嚇壞了,她的右手突然無法握筆,幾週後右腳也開始不聽使喚;接下來數個月,狀況越來越糟,於是她去看了神經 科醫師,結果發現她罹患了多發性硬化症,這是一種自體免疫疾病,可能會導致殘障。在正常狀況下,免疫系統會對入侵的細菌和病毒採取行動,派遣出能辨識它們 的抗體、各式免疫分子以及白血球,將入侵者殲滅。然而在自體免疫疾病的情況中,免疫系統卻會攻擊自身的組織。在安妮的狀況中,她身體的防衛系統攻擊她的神 經,因而損害了行動能力。


  每個自 體免疫疾病的故事都是悲傷的,而所帶來的整體衝擊則令人震驚。目前已鑑定出的自體免疫疾病超過40種,其中包括了常見的第一型糖尿病(胰島素依賴型)、風 濕性關節炎和乳糜瀉(幼兒脂肪吸收不良症),加總成為第三大疾病和死亡原因,僅次於心臟病和癌症,影響了美國5~8%的人口,並且每年耗費數百億美元的醫 療費用。


  不過最近的一些發現為這 種黯淡的狀況照進了一道曙光。過去10年來,有越來越多研究顯示,在自體免疫破壞組織、導致病人表現出症狀的幾年、甚至幾十年前,身體早已開始製造會攻擊 自身的特定抗體,也就是自體抗體。這項重要發現,正改變醫生和研究人員判斷自體免疫疾病的方式,也改變了對疾病發展所需時間的看法。這表示未來的醫生或許 可以篩檢健康者的血液,看看是否含有特定的自體抗體,以預知數年後此人罹患某種疾病的可能性。有了這項預測方法,病患可提早開始以藥物或其他方法來對抗疾 病,從而預防或延緩症狀的出現。


  這 些預防方法可能並不容易找到,而且不同疾病極有可能需要不同的預防措施,因為某些疾病(像肌無力症)的演進與自體抗體有關,因此阻斷特定抗體的活性即有療 效;然而在其他自體免疫疾病中,自體抗體可能只是警鈴而非火苗,僅宣告有其他免疫系統成員(例如T淋巴球和巨噬細胞)正在造反作亂,這時預防療法就應該針 對逾矩的細胞。


  預防醫學和保健的進展需要時間和努力。現在雖已發現了許多自體抗體,但是它們在預測疾病時能有多準確,目前僅有少許具規模的試驗。如果能開發出便宜而快速的方法來偵測自體抗體,或許它們未來就能如同監控膽固醇一樣,成為身體檢查的標準項目之一。


從糖尿病窺見自體抗體


  熟 悉遺傳學發展的人可能會覺得訝異,在不久的將來,醫生可以從一個人的基因看出他是否有罹患各種疾病的風險,為什麼研究人員還會想要發展預示性自體抗體檢驗 呢?答案在於大部份慢性疾病的成因,往往是環境因子和多種基因(其中每個基因對疾病都有些微影響)複雜交互作用的結果,因此即使篩檢到高風險的基因,也無 法確定這個人是否真的會出現某種自體免疫疾病;相對的,偵測出特定自體抗體卻直接顯示了疾病正在成形。未來我們仍可利用遺傳檢驗來找出需要接受早期自體抗 體篩檢的高危險群。


  自體抗體可當 成線索、預測疾病形成,最早來自於第一型糖尿病的研究。這種糖尿病通常發生在兒童或青少年時期,病因是免疫系統侵襲胰臟中專門製造胰島素的β細胞。胰島素 是一種激素,能讓細胞吸收血液中的葡萄糖,再將它們轉換為能量。身體缺乏胰島素,細胞就會挨餓,血糖濃度升高,最後可能導致失明、腎衰竭與各種併發症。


  40 年前當科學家尚未確認第一型糖尿病是一種自體免疫疾病時,沒有人知道造成β細胞死亡的原因是什麼。但在1970年代,比利時布魯塞爾自由大學的葛波特斯 (Willy Gepts)在檢查死於糖尿病兒童的胰臟時,發現β細胞所在的蘭氏小島有淋巴球細胞侵入,這是自體免疫活動的跡象。沒多久,英國倫敦密德瑟斯醫學院的波塔 佐(Franco Bottazzo)證明,第一型糖尿病患者的血液會對蘭氏小島起反應,非糖尿病患者的血液則不會,顯示在病患的血液中含有會攻擊自己β細胞的自體抗體。這 項發現讓科學家開始找尋β細胞上自體抗體所辨認的抗原,希望在發現自體抗原後能有助於釐清糖尿病的起因。


  經 過20年的深入研究後,研究人員發現剛診斷出患有第一型糖尿病的病人,血液中有三種主要的自體抗原:胰島素本身、麩胺酸脫羧(GAD)和稱為胰島抗原-2 (IA-2)的蛋白質。胰島抗原-2由我在美國國家衛生研究院的團隊所發現,它是β細胞內運送胰島素的小型囊狀構造的組成之一。雖然專家們並不確定自體抗 體與這些抗原分子結合後,是否會殺死β細胞,但他們知道以高度靈敏的方法檢驗第一型糖尿病患者,其中有70~90%體內含有一種或多種自體抗體。現在實驗 室常利用這些檢驗法來診斷第一型糖尿病,以與第二型糖尿病區別,後者通常發生於肥胖的成年人,而與自體免疫無關(出乎意料之外的是,透過這項檢驗法,研究 人員發現診斷出罹患第二型糖尿病的患者中,有大約5%的人體內也含有自體抗體,這些病人可能是分類錯誤,或同時罹患了第一型和第二型糖尿病)。


  當 研究人員發現這三種自體抗體遠在糖尿病症狀出現前就已存在之後,對它們更感興趣了,許多實驗室的研究人員抽取了數千名健康學童的血液樣本,進行為期10年 的健康追蹤。一旦有孩童出現第一型糖尿病症狀,研究人員便會取出儲存的樣本,檢驗其中是否含有自體抗體。後來罹患糖尿病的孩童中,絕大部份在出現可辨識症 狀的10年前,血液內就已含有至少一種與糖尿病相關的自體抗體。


  在 這項研究之前,有些專家以為第一型糖尿病是突然(或許在幾週內)形成的,而這份新數據則證實在大部份病例中,免疫系統已經悄悄偷襲胰臟許多年,直到有一天 太多β細胞死去,胰臟無法製造出足夠的胰島素供應身體所需,此時糖尿病的標準初期症狀才會開始出現,像是經常感到飢餓、口渴和頻尿。


  更 重要的是,這些研究同時還提出了一個可能的預測方法:將來醫生能檢驗孩童血液中是否含有這些抗體,進而預測孩童是否有罹患第一型糖尿病的風險。臨床研究人 員發現,帶有一種自體抗體的人,在五年內會出現症狀的機率是10%;帶有兩種自體抗體的人,發病機率增加至50%;帶有三種自體抗體的人,危險性跳升至 60~80%。


  預測人們罹患第一 型糖尿病的可能性,在那些試圖了解和防範此疾病的醫學研究人員間,引起了強烈的迴響。舉例來說,在發現預示性自體抗體之前,研究人員無從進行新預防方法的 臨床試驗,因為第一型糖尿病並不普遍,大約每400人中有一人,這樣的機率表示得要有超過四萬名受試者參與試驗,才能夠評估其中100名最後會發病者的預 防效果。




【本文轉載自《科學人雜誌》2007年4月號】



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